在路上，佐助再次碰到音忍四人众。音忍给佐助提升咒印状态的药丸，吃下药丸进入假死状态的佐助被封印到特制的棺桶中，四人组带着棺桶前往大蛇丸的实验基地。
这时，鸣人等人也开始了营救佐助的任务。最终鸣人在终结之谷追上了佐助。
佐助见鸣人穷追不舍，便声称要杀死鸣人。
鸣人虽然感觉到佐助的杀意，但决定无论用什么手段都要把佐助带回村子。
两人开始战斗，一开始佐助稳占上风，后来鸣人使用体内九尾的力量压制佐助，但佐助的写轮眼升级，又再度将鸣人击倒。
这时鸣人体内的九尾查克拉环绕在鸣人周围，并长出一条尾巴，而佐助则直接变成咒印状态，外貌好像鹰。
两人各自使出绝招——鸣人九尾形态的红色螺旋丸和佐助咒印状态的黑色千鸟在终结之谷的大瀑布上对拼。
僵持状态下，佐助击中鸣人，而鸣人只在佐助的护额上划出了一条裂纹。两种强力忍术的碰撞产生了巨大的爆炸，爆炸的威力足以山崩地裂。
战斗以佐助的胜利而告终，但是佐助并未杀死鸣人，因为他决定用自己的方式获得力量，而不是像鼬所希望的那样，为了开启万花筒写轮眼而杀害同伴。
佐助离开了鸣人，来到大蛇丸身边。
佐助性格变得更加冷酷，初次见面就用写轮眼震慑住了佐井。
他自称斩断了与鸣人的羁绊，全身心地追求力量。和其他音忍不同，佐助对大蛇丸既不恐惧也不尊重。
他没佩戴音忍的护额，身上唯一的标记是宇智波一族纹章。与新第七班见面后，佐助毫不留情地攻击了鸣人和樱。
在两年的时间里，佐助的实力得到提升。他使用草薙剑作为武器，并对雷遁忍术进行了各种新开发。
由于大蛇丸的影响和自身的努力，佐助完全掌握了控制咒印的力量，瞳力也变得深不可测，甚至可以通过写轮眼与鸣人体内的九尾对话。
九尾对佐助的出现感到很吃惊，他说佐助的查克拉简直和以前的宇智波斑一模一样，佐助对九尾所说的事情不感兴趣，并开始压制九尾的查克拉。
九尾于是威胁佐助不要杀死鸣人，否则会后悔。在打倒所有人后，佐助准备使用绝招将众人一举歼灭.
这时大蛇丸和药师兜出现，兜劝说佐助留下第七班，这样可以削弱“晓”的力量，便于他对鼬的复仇，佐助勉强同意，接着三人便消失了。
自立门户-在摆脱大蛇丸控制后，佐助释放了被大蛇丸关押的水月。
接着两人来到南秘所，说服了具有特殊能力且对佐助抱有爱慕之情的香磷入伙，并释放了所有的囚徒。
之后佐助一行人来到北秘所，准备释放咒印力量的源头──重吾。
重吾拥有双重性格，平时性格温和，但当咒印爆发时就抑制不住杀人的冲动。
佐助利用实力震慑住了处于咒印状态的重吾，作为君麻吕生前的好友，重吾为了知道君麻吕不惜牺牲生命抓来的佐助，究竟是个什么样的人而决定加入。
佐助的四人小队正式组成，取名为“蛇”，目的是要杀死鼬，整个世界都将因“蛇”的出现而发生变化。
在得知大蛇丸被佐助杀掉，所杀，便开始进行寻找佐助的任务。佐助在寻找鼬的时候遭遇了“晓”的迪达拉和“面具男”。
迪达拉过去曾败于宇智波鼬手下，二因佐助杀死了本该由自己干掉的大蛇丸，而对佐助十分不满，主动挑起战斗。
经过一番苦战后，二人打得两败俱伤，迪达拉想与佐助同归于尽，结果佐助用写轮眼控制万蛇躲过迪达拉的自爆才幸免于难！
两兄弟不断使出绝招攻击对手，佐助的实力早已今非昔比，在交战过程中，先后破解了鼬最强的精神攻击“月读’与最强的物理攻击“天照”，但也因此耗费了大量的查克拉。
最终，佐助决心用自己一手准备的最强绝招来决胜负……
原来佐助先前的豪龙火之术射向天空的目的并不是攻击鼬，而是用来制造出积雨云，进而产生雷电，并将自然界巨大的雷电之力通过手中雷电引导向鼬。
这招“麒麟”一击将整个据点都打得粉碎，佐助亦以为鼬已身亡，但意想不到的是鼬在麒麟劈下的瞬间开启须佐能乎抵挡佐助的攻击。
就在这时，本来被佐助夺去力量、吸收在其体内的大蛇丸，竟趁佐助力量耗尽之际企图占据其身体，使出自己最强的术“八歧之术”变出八歧大蛇。
但，八歧大蛇的八个头颅被须佐之男先后斩下，而大蛇丸本人也被须佐能乎的“十拳剑”刺中而封印在葫芦里，佐助的咒印也随着大蛇丸被封印而从此消失。
佐助与鼬都已经到了极限，助连写轮眼都使不出来了，鼬的双眼已经快要失明，而且不断吐血，须佐能乎也差点消失。
面对鼬强大的“须佐能乎”，佐助唯有不断以草薙剑和引爆符进行攻击，但都被鼬的须佐能乎所持的“八咫镜”挡下。
鼬步步逼近，佐助则节节后退。
最后，鼬微笑着在佐助的额头前轻轻点了一下，说道：“原谅我，佐助，这是最后一次了。”
接着就此倒下。天空渐渐变暗，阵雨蒙蒙，天仿佛在哭泣一般，而天照之火仍在不灭地燃烧着。
当佐助看见旁边的鼬再也不动后，他明白鼬已经死亡，凄凉地笑了一下后倒在了鼬的旁边，兄弟二人并列