所以在这不久之后，尝到了甜头的西班牙王室，需要得到更多的奴隶，还需要当地更多的奇珍异宝，这就有意让哥伦布再度远航。如此一来那么事情就太好办了，目前是西班牙王室让哥伦布前去，那么肯定会给船和水手，但西班牙王室目前最想要的还是黄金！
至此一切条件都允许的情况下，哥伦布就进行了第二次远航，这个时候的哥伦布到达了海地和多米尼亚地区，虽然也是带回了很多奇珍异宝乃至带回了奴隶，可依旧没有带回西班牙王室想得到的黄金。只是西班牙的王室很是相信东方一定存在着遍地的黄金，所以之后哥伦布又再次进行了两次远航美洲，但最终也是没有为西班牙王室带回黄金，终于哥伦布就受到了西班牙王室的冷落，总之就是不让他继续远航了，毕竟远航是需要出资金的，这起是闹着玩的吗？至此到了一五零六年的五月二十日，哥伦布在西班牙的瓦里阿多里城郁郁而终。