咸丰十年（1860年），英法联军侵占北京，本被焚，《永乐大典》也难逃劫难。尤以英军抢掠最多，作为战利品运回本国。
光绪二十六年（1900年），八国联军侵入北京。位于东交民巷内的翰林院成为战场。兵燹之余，《永乐大典》散落于瓦砾废墟之中，有的被侵略者用来垫马槽。幸存的或被侵略者作为战利品劫掠而走，或被国内一些懂得此书价值的翻检拾走。至此，《永乐大典》散失殆尽。
到宣统元年（1909年）筹建京师图书馆时，竟然只剩下64册了。
如今，在全世界范围内，公私所藏《永乐大典》仅 余卷，400册左右。国家图书馆现存的《永乐大典》是从1912年开始陆续收藏的，目前拥有221册（包括现存台北故宫博物院的60册），居世界各处收藏之首。
可是乾隆年间《四库全书》开馆时，需要从《永乐大典》辑录资料，当时在宫内找遍，也没发现正本踪迹。可见正本在乾隆时已亡佚，但究竟佚于何时，或被毁于何处，也无史料证明。近年还有的学者提出，正本被明成祖用于殉葬，被埋藏于北京昌平明长陵地宫内，这作为一种假说，更无法得到证实。
硕果仅存的副本屡遭厄难。清初将副本移藏翰林院时，已发现缺二千四百二十二卷，至光绪元年（一八七五）。清点副本，已不到五千册，竟丢失大半。副本收藏于翰林院后，一些贪婪的官员千方百计偷窃。据刘声木在《苌楚斋随笔》中记载："其盗书之法，早间入院，带一包袱，包一棉马褂，约如《永乐大典》两本大小，晚间出院，将马褂穿在身上，偷《永乐大典》两本，包于包袱内，如早间带来样式。"（转引自姚福申：《中国编辑史》），复旦大学出版社，一九九○年版）经年累月的长期偷盗，致使副本大量丢失。
近代帝国主义列强的大肆毁坏和掠夺，更使副本遭受灭顶之灾。咸丰十年（一八六○），英法联军侵入北京时，劫掠一些副本，据传英国人掠得最多。光绪二十六年（一九○○），八国联军攻进北京，坐落在东交民巷的翰林院沦为战场，一时炮火纷飞，存在翰林院的副本大部分被侵略军焚毁，其余部分被侵略军抢掠或毁坏。有的洋兵用副本书册堆成工事，随地乱掷，恣意损毁。激战过后，毗邻翰林院的英国使馆中一个叫翟理斯的官员，在余烬未熄的翰林院里寻觅，拾得一些副本，他特意把其中卷 一万三千三百四十五这一册作为战利品收藏。以后还有人从翰林院废墟堆中挖出零星副本残页。经过这次浩劫，《永乐大典》副本损失殆尽，留存在国内的副本只剩三百余册，辛亥革命以后陆续丢失，仅余六十四册，移存于当时的教育部图书馆。
据统计，现在存世的《永乐大典》副本约三百七十余册，共约八百余卷，分别收藏于世界上十多个国家的三十多个单位和个人收藏家手中。几十年来，经我国有关部门多方面寻访收集，到二十世纪八十年代，由国家保存的《永乐大典》增加到二百一十五册。现在国家图书馆收藏的《永乐大典》已有二百二十一册，国内另外约有十册分别收藏于台湾等地。一九五九年，中华书局将当时国家收藏的《永乐大典》七百三十卷影印出版。八十年代以后又出版续印本六十七卷。为更好地保存和利用这份珍贵的文化遗产，中华书局再将影印本和续印本合并重印成十六开精装本，共计七百九十七卷，二百二十二册，后附《永乐大典》目录六十卷。中华书局的 七百九十七卷影印本占存世《永乐大典》的百分之九十以上，为继承和宏扬中华传统文化做出了贡献。）
失传《妙真经》。
《阴符经》的作者和出现年代，各家说法不一。《战国策》言:苏秦得“太公阴符之谋，伏而读之”。而《史记?苏秦传》则言:“得周公阴符，伏而读之。”《隋书?经籍志》中有《太公阴符钤录》1卷，《周公阴符》9卷，皆列入兵家一类中，也许这就是苏秦当年所读之书，但其书今已失传，不知是否今本《阴符经》。
《汉书?武帝纪》又说：武帝五年，“置《五经》博士”；武帝六年，“五月丁亥，太皇太后（窦太皇太后——引者）崩。”《史记?儒林列传》载：“及窦太后崩，武安侯田蚡为丞相，绌黄老、刑名、百家之言，延文学儒者数百人。”《汉书?儒林传》所载与《史记》大致相同。
佩兰对李力说：“李参谋，我认为那些佚失的文献的损失，得以弥补，就得博览古籍，从时空的跨度上逐渐弥补一些，还有可能！”
李力说：“是啊！这就是那些古籍专家需要纵横连贯，学富五车之后，相互弥补的结果，确实古代文明的印记促进我们现代科技的发展，促进很大。”
李力进一步说：“像如此浩瀚的古籍，要从中搜寻古图的蛛丝马迹，是在太天真，但我们反过来想，我们国家远古文明的印记，从古籍里找出一些火花，也是我们应该做的。”